Pesquisadores do Harvard’s Wyss Institute, da Universidade de Harvard, nos Estados Unidos, desenvolveram e estão testando uma vacina personalizada e revolucionária contra o câncer agressivo. Chamada de vacina “implantável”, do tamanho de uma aspirina, ela é colocada perto do local do tumor e evita a quimioterapia no corpo todo. E uma vez aplicada, ela faz uma reprogramação do sistema imunológico para atacar as células cancerosas, não só naquele local, mas no corpo inteiro.
A nova vacina é baseada em biomaterial e combina quimioterapia e imunoterapia para tratar tumores resistentes. Ela foi testada em ratos e “100% deles sobreviveram”, informou, nesta quarta (3), o site da Universidade de Harvard. A pesquisa foi publicada na Nature Communications.
“100% dos camundongos que receberam a vacina em gel sobreviveram sem metástase, enquanto todos os camundongos não tratados morreram”, afirma a reportagem da universidade.
“A capacidade desta vacina de induzir respostas imunes potentes sem exigir a identificação de antígenos específicos do paciente é uma grande vantagem, assim como a capacidade da administração de quimioterapia local de contornar os graves efeitos colaterais da quimioterapia sistêmica, o único tratamento atualmente disponível para o doença ”, disse Robert P. Pinkas, um dos autores e líder da plataforma de Immuno-Materials no Wyss Institute. “Esta vacina não apenas ativa as células dendríticas com TAAs específicos do tumor in situ, mas também remodela o microambiente do tumor para permitir ao sistema imunológico um maior acesso a ele e cria uma memória imunológica que evita novas recorrências.”
“O câncer de mama triplo-negativo não estimula respostas fortes do sistema imunológico e as imunoterapias existentes não conseguiram tratá-lo. No nosso sistema, a imunoterapia atrai várias células imunológicas para o tumor, enquanto a quimioterapia produz um grande número de fragmentos de células cancerosas mortas que as células imunológicas podem pegar e usar para gerar uma resposta específica do tumor eficaz “, explicou o co-primeiro autor Hua Wang, ex-pós-doutorado em Harvard e atual professor assistente no Departamento de Ciência e Engenharia de Materiais da Universidade de Illinois, Urbana-Champaign.
Vacina personalizada
Desenvolvida pela primeira vez em 2009, a vacina injetável contra o câncer tem se mostrado uma grande promessa no tratamento de vários tipos de câncer em camundongos e tem sido explorada em ensaios clínicos para o tratamento de melanoma no Dana Farber Cancer Institute.
“O implante de drogas quimioterápicas dentro da estrutura da vacina cria uma explosão de morte de células cancerosas que libera TAAs diretamente do tumor para as células dendríticas, evitando o longo e caro processo de desenvolvimento de antígenos”, disse o co-primeiro autor Alex Najibi, um estudante de graduação da SEAS no laboratório de David Mooney.
Na formulação original da vacina, moléculas encontradas em células cancerosas – chamadas antígenos associados a tumores (TAAs) – foram incorporadas junto com adjuvantes dentro do arcabouço do tamanho de uma aspirina para que as células dendríticas que chegam pudessem reconhecê-las como “estranhas” e montar uma resposta imune direcionada contra o tumor. Esses TAAs podem ser isolados de tumores colhidos ou identificados por sequenciamento do genoma de células cancerosas e, posteriormente, fabricados, mas ambos os processos para criar vacinas contra o câncer personalizadas podem ser longos, tediosos e caros.
Os testes
Wang, Najibi e seus colegas decidiram aplicar essa nova tática de vacina contra o câncer ao TNBC, uma doença na qual os tumores suprimem agressivamente a atividade imunológica em sua área local, limitando a eficácia da imunoterapia. A equipe carregou primeiro seu arcabouço de hidrogel de alginato com uma molécula de proteína chamada Fator Estimulante de Colônia de Granulócitos-Macrófagos (GM-CSF).
O GM-CSF estimula o desenvolvimento e a concentração de células dendríticas, que captam antígenos de tumores e outros invasores e os apresentam às células T nos gânglios linfáticos e baço para iniciar uma resposta imune. Eles também adicionaram a droga quimioterápica doxorrubicina (Dox) ligada a um peptídeo chamado iRGD. iRGD é conhecido por penetrar em tumores e ajuda a direcionar o Dox para tumores após a liberação.
Quando camundongos com tumores TNBC foram injetados com a nova vacina, aqueles que receberam um arcabouço carregado com GM-CSF e o conjugado Dox-iRGD mostraram uma penetração significativamente melhor da droga nos tumores, aumento da morte de células cancerosas e menos tumores metastáticos nos pulmões do que aqueles que receberam géis contendo Dox conjugado a uma molécula de peptídeo embaralhada, Dox não modificada ou não foram tratados.
A análise mostrou que eles haviam acumulado um grande número de células dendríticas, indicando que os componentes da imunoterapia e da quimioterapia da vacina estavam ativos.
Terceiro componente
Encorajada pelos resultados, a equipe experimentou adicionar um terceiro componente à vacina chamado CpG, uma sequência de DNA bacteriano sintético que é conhecido por aumentar as respostas imunológicas. Os camundongos que receberam vacinas com esta adição exibiram um crescimento tumoral significativamente mais lento e tempos de sobrevivência mais longos do que os camundongos que receberam vacinas sem ela.
Para avaliar a força e a especificidade da resposta imune gerada por esta vacina de três partes, os pesquisadores extraíram e analisaram células de nódulos linfáticos e baços dos animais. Surpreendentemente, 14% das células T retiradas dos gânglios linfáticos reagiram contra as células tumorais, indicando que foram “treinadas” pelas células dendríticas para direcionar o câncer, em comparação com apenas 5,3% dos camundongos que receberam a vacina de duas partes e 2,4% das células T de camundongos não tratados.
Além disso, dar uma dose de “reforço” da vacina 12 dias após a injeção aumentou ainda mais o tempo de sobrevivência.
Ação localizada
Embora esses resultados tenham revelado o efeito da vacina na ativação do sistema imunológico, a equipe também queria entender como ela afetava o microambiente local do tumor. A análise das vacinas e de seus tumores próximos revelou que as células em tumores tratados com géis contendo GM-CSF, Dox-iRGD e CpG tinham uma quantidade aumentada da proteína calreticulina em suas superfícies, o que é um indicador de morte celular.
Os camundongos que receberam a vacina de três partes também exibiram um maior número de macrófagos pró-inflamatórios: leucócitos que estão associados a uma melhor atividade anticâncer e maior sobrevida.
Os pesquisadores também descobriram que o tratamento causou um aumento na expressão da proteína da superfície celular PD-L1 nas células tumorais, que é usada pelo câncer para evitar a detecção imunológica. Eles tinham um palpite de que a co-administração de um tratamento com um inibidor de checkpoint anti-PD-1 que bloqueia essa evasão imunológica com a vacina aumentaria sua eficácia. Eles implantaram a vacina de três partes em camundongos e, em seguida, injetaram o anti-PD-1 separadamente.
Os camundongos tratados com a combinação de vacina em gel e anti-PD-1 mostraram tamanho e número de tumor significativamente reduzidos e sobreviveram por uma média de 40 dias em comparação com 27 dias para camundongos não tratados e 28 dias para camundongos que receberam anti-PD-1 sozinho . Esta sinergia sugeriu que a vacina pode ser melhor usada em combinação com terapias com inibidores de checkpoint.
Para imitar como a vacina contra o câncer pode ser administrada a pacientes humanos, a equipe testou sua capacidade de prevenir a recorrência do câncer após a remoção de um tumor primário. Eles excisaram cirurgicamente os tumores TNBC de camundongos, depois injetaram sua vacina de hidrogel de três partes ou uma vacina líquida contendo todos os componentes em uma suspensão perto do local original do tumor. Ambos os grupos tratados tiveram recorrência tumoral significativamente menor, mas a vacina em gel produziu crescimento tumoral significativamente mais lento e melhorou a sobrevida.
Próximos passos
A equipe continua a explorar a combinação de quimioterapia com vacinas contra o câncer e espera melhorar sua eficácia antitumoral para outros modelos de tumor de difícil tratamento. Espera, ainda, fazer estudos futuros para compreender mais e otimizar o sistema para que ele avance pra testes pré-clínicos e, eventualmente, pacientes humanos.
Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health, a Wyss Technology Development Fellowship e a National Science Foundation.
